Phesgo contiene Pertuzumab e Trastuzumab, che determinano l’effetto terapeutico di questo medicinale, e Ialuronidasi umana ricombinante, un enzima utilizzato per aumentare la dispersione e l’assorbimento dei farmaci somministrati in concomitanza per via sottocutanea.
Pertuzumab e trastuzumab sono anticorpi monoclonali IgG1 umanizzati ricombinanti diretti contro il recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano ( HER2 ).
Entrambe le sostanze si legano a sottodomini distinti di HER2 senza competere e possiedono meccanismi complementari per inibire la segnalazione di HER2:
• Pertuzumab agisce selettivamente sul dominio di dimerizzazione extracellulare ( sottodominio II )
di HER2 e quindi blocca la eterodimerizzazione ligando-dipendente di HER2 con altri membri
della famiglia HER, compresi il recettore per il fattore di crescita dell'epidermide ( EGFR ), HER3
e HER4. Di conseguenza, Pertuzumab inibisce la segnalazione intracellulare avviata dal ligando
attraverso due principali vie di segnalazione: protein-chinasi attivata da mitogeni ( MAP chinasi )
e fosfoinositide 3-chinasi ( PI3K ). L’inibizione di queste vie di segnalazione può determinare
rispettivamente l’arresto della crescita cellulare e l’apoptosi;
• Trastuzumab si lega al sottodominio IV del dominio extracellulare della proteina HER2 per inibire
la proliferazione ligando-indipendente mediata da HER2 e i segnali di sopravvivenza nelle cellule
tumorali umane con iperespressione di HER2.
Entrambe le sostanze mediano inoltre la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente ( ADCC ). In vitro le ADCC mediate da Pertuzumab e Trastuzumab sono esercitate in maniera preferenziale sulle cellule tumorali con iperespressione di HER2 rispetto alle cellule tumorali che non iperesprimono HER2.
Studio FEDERICA
Lo studio clinico FEDERICA, randomizzato, in aperto e multicentrico, è stato condotto su 500 pazienti affette da carcinoma mammario HER2 positivo, allo stadio iniziale, operabile o localmente avanzato con dimensione tumorale superiore a 2 cm o linfonodo-positivo nel setting neoadiuvante
e adiuvante.
Le pazienti sono state randomizzate a ricevere 8 cicli di chemioterapia neoadiuvante con
somministrazione concomitante di 4 cicli di Phesgo o Pertuzumab e Trastuzumab per via endovenosa durante i cicli 5-8.
Per le singole pazienti è stato scelto dagli sperimentatori uno dei due seguenti regimi
chemioterapici neoadiuvanti:
a) 4 cicli di Doxorubicina ( 60 mg/m2 ) e Ciclofosfamide ( 600 mg/m2 ) ogni 2 settimane seguiti da
paclitaxel ( 80 mg/m2 ) settimanale per 12 settimane;
b) 4 cicli di Doxorubicina ( 60 mg/m2 ) e Ciclofosfamide ( 600 mg/m2 ) ogni 3 settimane seguiti da 4 cicli di Docetaxel ( 75 mg/m2 per il primo ciclo e 100 mg/m2 nei cicli successivi a discrezione dello sperimentatore ) ogni 3 settimane.
Dopo l’intervento chirurgico le pazienti hanno proseguito la terapia con Phesgo o con Pertuzumab e
Trastuzumab per via endovenosa nelle stesse modalità adottate prima della chirurgia per ulteriori 14 cicli, al fine di completare 18 cicli di terapia a bersaglio molecolare anti-HER2.
Le pazienti hanno inoltre ricevuto radioterapia adiuvante ed endocrinoterapia in base alla pratica clinica locale.
Nella fase adiuvante la sostituzione di Trastuzumab per via endovenosa con la sua formulazione sottocutanea era consentita a discrezione dello sperimentatore.
La terapia a bersaglio molecolare anti-HER2 è stata somministrata ogni 3 settimane.
Il disegno dello studio FEDERICA prevedeva di dimostrare la non-inferiorità della concentrazione
minima ( Cthrough ) sierica al Ciclo 7 ( ossia Ciclo 8 pre-dose ) di Pertuzumab in Phesgo rispetto a
Pertuzumab endovena ( endpoint primario ).
Ulteriori endpoint secondari comprendevano la non-inferiorità della Cthrough sierica al Ciclo 7 di Trastuzumab in Phesgo rispetto a Trastuzumab endovena, l’efficacia ( in base al tasso di risposta patologica completa totale [ tpCR ] valutato a livello locale ) e gli outcome di sicurezza.
I dati demografici erano ben equilibrati tra i due bracci di trattamento e l’età mediana delle pazienti trattate nello studio era di 51 anni.
Nella maggior parte dei casi le pazienti presentavano malattia positiva ai recettori ormonali ( 61.2% ), malattia linfonodo-positiva ( 57.6% ) ed erano di razza caucasica ( 65.8% ). ( Xagena2022 )
Fonte: EMA, 2022
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