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Storia dell’aromatasi: la saga di un importante mediatore biologico e di un bersaglio terapeutico

L’aromatasi è l’enzima che catalizza la conversione degli androgeni a estrogeni.

I Ricercatori compresero che l’inibizione di questo enzima avrebbe potuto avere importanti applicazioni pratiche nel trattamento del tumore del seno ormono-dipendente, delle alterazioni della funzione ovarica ed endometriale, e nel trattamento di disturbi benigni come la ginecomastia.

Due approcci generali hanno portato allo sviluppo di inibitori dell’aromatasi potenti e selettivi.

Uno aveva come bersaglio l’enzima, utilizzando analoghi di substrati steroidei naturali per chiarire la relazione tra struttura e funzione.
Il secondo approccio, inizialmente è stato pensato per bloccare la funzione surrenalica come trattamento per il tumore alla mammella, ma ha portato alla scoperta che un inibitore non-steroideo della steroidogenesi, l’Aminoglutetimide ( Orimeten ), rappresenta un potente inibitore non-selettivo dell’aromatasi.

La dimostrazione del concetto terapeutico di inibizione dell’aromatasi è scaturita da una grande varietà di studi con Aminoglutetimide e l’inibitore selettivo steroideo Formestano ( Lentaron ).

La richiesta di inibitori ancora più potenti e selettivi ha portato a una intensificazione degli studi molecolari per identificare la struttura dell’aromatasi, per sviluppare saggi per gli estrogeni più sensibili e a studi clinici di ampie dimensioni sugli inibitori di terza generazione dell’aromatasi [ Letrozolo ( Femara ), Anastrozolo ( Arimidex ) ed Exemestane ( Aromasin ) ], che sono ora utilizzati nella pratica clinica per il trattamento del carcinoma mammario.

Nel corso di questi studi, risultati inattesi hanno portato i Ricercatori a scoprire l’importanza del ruolo degli estrogeni negli uomini così come nelle donne, e in molti organi, in particolare ossa e cervello.

Questi studi hanno inoltre identificato le importanti proprietà regolatorie dell’aromatasi che agisce in modo autocrino, paracrino, intracrino, neurocrino e juxtacrino e gli enhancer e i promotori organo-specifici che ne regolano la trascrizione. ( Xagena2009 )

Santen RJ et al, Endocr Rev 2009;30: 343-375


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